Nevropatier - Arvelige nevropatier

Det finnes to hovedtyper av CMT, type 1 og 2. Begge har oftest dominant arvegang, dvs. at sykdommen kan nedarves uavhengig av kjønn fra generasjon til generasjon.

CMT1.

Type 1 inndeles igjen i type 1a–f. Alle undergruppene gir forstyrrelser i isolasjonen rundt de perifere nervetrådene (demyelinisering) som igjen medfører at signalene transporteres langsommere langs nervetrådene. Nerveledningshastighet er sterkt redusert med verdier som i armene minst representerer 25 % reduksjon og i bena enda mer. Ved type 1a, som er den vanligste, finner man en duplikasjon av PMP-22 regionen inkludert PMP22 genet, en slik duplikasjon er rapportert hos 70 % av CMT1 pasientene. Andre pasienter med klinisk bilde som CMT1 har en mutasjon i selve PMP22 genet (2 %), mutasjoner i MPZ genet, LITAF, EGR2 eller NEFL. Medisinsk genetisk avdeling ved UNN kan analysere alle disse genene. Ved klinisk typisk CMT 1 vil man da finne årsaken hos en stor andel av de som testes.

Ved CMT1 begynner symptomene som regel før 20 års alder. Det dreier seg om muskelsvinn og lammelser i bena, spesielt leggene, og det typiske bilde preges av ”storkelegger”. Varierende grad av forstyrrelser i hudfølelse og vibrasjonssans forekommer hos de fleste. Sykdommen kan spre seg langsomt slik at den også påvirker underarmer og hender, med muskelsvinn og svakhet. Hendene kan etter hvert få preg av såkalt ”klohånd”.

Gangvansker blir etter hvert dominerende, og skyldes en kombinasjon av lammelser og koordinasjonsforstyrrelser på grunn av at også sensoriske nerver (”følenerver” fra hud, ledd osv.) rammes. Drop-fot og ustabilitet i anklene er også typisk. Et annet svært vanlig trekk er hulfotdannelse (”pes cavus”) og ”hammertær” hos disse pasientene. Belastningssmerter kan hos noen være utpreget, men ellers er spontane smerter sjeldne.

i mikroskop kjennetegnes sykdommen av uttalt demyelinisering (svinn av myelin) og hypertrofi (”fortykkelse”) av nervene, som i 1/3 av tilfellene lar seg påvise klinisk (ved at man kan kjenne at nervene er fortykket). Mikroskopisk sees segmental demyelinisering med såkalte løkformasjoner (”onion bulb formations”) som skyldes at man har gjentatte prosesser med ødeleggelse av myelin og nydannelse av myelin med deling av Schwannske celler (som egentlig utgjør myelinet).

CMT2.

Dette er den aksonale eller nevronale formen hvor selve nervecelleutløperen, aksonet er rammet av sykdomsprosessen. Den preges først og fremst av aksonal degenerasjon og lite demyelinisering med bare lett reduserte eller normale ledningshastigheter i de perifere nervene. Såkalte MFN2 (mitofusin)-mutasjoner er hyppigst. Sjeldnere er MPZ- og en rekke andre typer mutasjoner. Pr. i dag vil man ved klinisk typisk CMT2 bare finne den molekylærgenetiske årsaken hos noen av pasientene.

Det er beskrevet enkelte CMT-kasus med tilleggsfenomener som synsnerveskade, nystagmus (ufrivillige, rykkvise øyebevegelser), hormonforstyrrelser, epilepsi, ryggmargsbrokk og skjelving i hendene (benign aksjonstremor). Disse er ellers klinisk nokså lik type 1, men nervene blir ikke i samme grad fortykket. De begynner ofte senere enn type 1 og hulfottendensen er mindre vanlig.

For CMT1 og 2 har det hittil ikke vært noen helbredende behandling. Progesteron, C-vitamin og Neurotrofin-3 kan påvirke PMP-22 genet. Dette har blant annet bidratt til å danne grunnlag for en studie med Neurotrofin-3 på en liten gruppe CMT1A-pasienter og med en påvisbar funksjonsbedring. Også forsøk med C-vitamin-behandling pågår. Videre studier er nødvendige for å bekrefte en slik effekt.

Det kan i en del tilfeller være aktuelt å stabilisere ankelledd, i enkelte tilfeller operativt, i andre tilfeller med ortopediske hjelpemidler for spesielt å kompensere for drop-fot tendensen. Se for øvrig nedenfor om behandling for øvrig. De færreste får behov for rullestol. Disse to variantene av CMT er altså sykdommer som man ”dør med og ikke av”.

X-bundet CMT.

Denne regnes oftest som en egen variant av CMT. Genet er lokalisert til kromosom Xq13 og kjennetegnes av defekt i det såkalte ”gap junction” proteinet ”connexin-32”. ”Connexiner” er viktige proteiner som utgjør byggeelementer i ionekanalsystemet i myelinet. Disse er nødvendige for normal transport av ioner og små molekyler mellom celler.

Dejerine-Sottas sykdom.

Denne arvelige nevropatiformen er sjelden, men er mer alvorlig og arves i de fleste tilfeller autosomalt recessivt, det vil si at begge foreldrene er bærere. Defekten er blitt lokalisert til kromosom 17 (17p11.2-12) med genet for PMP-22, men det er også noen pasienter med autosomal dominant arvelig sykdom (en av foreldrene er bærere), samt en sporadisk form og såkalte punktmutasjoner i MPZ-genet. Sykdommen begynner i barndommen og fører til uttalt funksjonssvikt. Sykdommen har mange av de samme kliniske og nevrofysiologiske trekk som CMT1, men starter altså tidligere i livet og har en raskere progresjon. Det er markert reduksjon av ledningshastigheten i de perifere nerver.

CMT4.

Denne utgjøres av autosomalt recessive former og pasientene stort sett mer uttalt affisert enn de med autosomalt dominant arvegang. Det finnes både demyeliniserende og aksonale former.

Refsums sykdom.

Ble også kalt heredopathia atactica polyneuritiformis og arves autosomalt recessivt. Dette er en av de arvelige sykdommene med erkjent metabolsk forstyrrelse som ytrer seg som svikt i fytansyremetabolismen. Symptomene starter i løpet av de første 3 tiår. Sykdommen kjennetegnes av pigmental netthinnedegenerasjon, progressiv sensorimotorisk perifer nevropati (det vil si at både følelsesnerver og nerver til musklene er affisert) og døvhet. I tilegg sees kardiomyopati (hjertemuskelsykdom), hudforandringer med tørre, skjellende flekker. Netthinnedegenerasjonen fører til nattblindhet, og det er typisk med en perifer konstriksjon av synsfeltet (”kikkertsyn”). Diagnosen verifiseres ved å måle fytansyre i serum og i urin. Diett som er lav med henblikk på fytolinnhold kan være gunstig, men etter et akutt attakk kan det også sees en naturlig remisjon av sykdommen. Hos noen pasienter er der en langsom og gradvis progresjon, men det kan også være en mer rask utvikling, eventuelt med dødelig utgang på grunn av for eksempel hjertekomplikasjoner.

Hereditær sensorisk og autonom nevropati (HSAN).

Disse formene er sjeldne og preges først og fremst av redusert smerte- og temperatursans.

HSAN1. Sykdommen, også kalt Denny-Browns type arves autosomalt dominant og manifesterer seg ofte mellom 10. og 20. leveår. Preges av sensorisk svikt, spesielt av smerte- og temperatursans, hulfot og sårdannelser i føttene. Redusert eller opphevet svettefunksjon i samme område som sensorisk tap forekommer. Det er markert reduksjon av tynne umyeliniserte fibrer med relativt bevaring av de tykke myeliniserte fibrene. Patologisk anatomisk kan det sees sekundær degenerasjon av bakstrengene. Mutasjonene er i det såkalte SPTLC1 genet på kromosom 9 (9q22.2).

HSAN2. Denne arves autosomalt recessivt. Ligner type 1, men alle sansekvaliteter er nokså likt affisert. Tungen og leppene kan være rammet. Smertefrie ulcerasjoner og frakturer er relativt vanlige. Mutasjoner i HSN2 genet på kromosom 12 (12p13.3)

HSAN3. Familiær dysautonomi (Riley-Days sykdom) arves autosomalt recessivt, affiserer først og fremst jødiske barn, symptomstart kort tid etter fødselen og kjennetegnes av hyporefleksi, redusert eller tap av smerte- og temperatursans og tegn på autonom svikt (for eksempel med unormal svettefunksjon og redusert blodtrykkskontroll). Mutasjoner i IKBKAP genet (kromosom 9 (9q31).

HSAN4. Medfødt sensorisk nevropati, arves autosomalt recessivt. Kjennetegnes av medfødt anhidrose (manglende svetting), utfall i smerte- og temperatursans, psykisk utvilingshemning og episodisk feber. Mutasjoner i NTRK1 genet (kromosom 1 (1q21-q22)), som forstyrrer normal effekt på nervecellene av NGF (nervevekstfaktor).

HSAN5. Denne anses som svært sjelden og preges av ufølsomhet for smerte og temperatur, mens det er intakte senereflekser, muskelkraft og proprioceptiv sans. En stor Nordsvensk familie hadde typisk reduksjon av dyp smertesans med ufølsomhet for brudd og leddskader. Det er også normal svettefunksjon og ikke psykisk utviklingshemning. Mutasjon er påvist i NGFbeta genet (genet for nerve growth factor beta) på kromosom 1 (1p13.2-p11.2).

Arvelige nevropati forekommer også sammen med Friedreichs ataksi og andre heredoataksier (arvelige ataksier) og det kan være en glidende overgang mellom disse tilstandene.

Andre arvelige nevropatier

Arvelig plexus brachialis nevropati.

Denne tilstanden som affiserer plexus brachialis (nervefletningen til armen) begynner vanligvis i alderen mellom 10 og 30 år. Den antas å arves autosomalt dominant. Det opptrer eventuelt gjentatte episoder med smerter i skulder og arm etterfulgt av svakhet, men med bedring mellom attakkene. Muskelsvakhet dominerer over sensoriske symptomer.

Hereditær nevropati med tendens til trykkbetingede lammelser. Kjennetegnes av abnorm følsomhet for trykk mot perifere nerver. Den er autosomal dominant arvelig (delesjon eller punktmutasjon i kromosom 17p11.2-12) med genet for perifert myelin protein (PMP-22) og presenterer seg vanligvis i 2. eller 3. tiår av livet.. Der er smertefrie, forbigående lammelser og ved elektrofyiologisk undersøkelse av nerveledningshastighet finnes ofte tegn på nevropati, med såkalt ledningsblokk.
Det finnes også andre, sjeldne nevropatier forårsaket av ulike arvelige stoffskiftesykdommer som det vil føre for langt å gå inn på her.

Behandling av arvelige nevropatier

For tiden er det ingen etablert helbredende behandling av denne typen sykdommer, slik at det kun blir tale om eventuell symptomlindring. Interessante forsøk på medikamentell behandling er imidlertid under utvikling (se ovenfor under CMT1 og 2).

Pasientene synes i det hele tatt å klare seg bra når de har et optimistisk syn på sykdommen, men likevel er realistiske nok til å søke og også forvente medisinsk hjelp. Mange føler at bekymringen omkring sykdommen har avtatt når de er involvert i meningsfylte og varierte aktiviteter.

Det er lett å ignorere fysisk aktivitet når symptomene innebærer muskelsvakhet og smerter, og når det er en endring av sansefornemmelse i føttene, ustøhet ved gåing og løping eller smerteøkning ved slike aktiviteter. Likevel kan deler av et fysisk aktivitetsprogram anvendes av nesten alle pasienter med perifer nevropati. Det er ingen vitenskapelige bevis for at nerver tar skade av selve aktiviteten, men ovennevnte variant med trykkbetingede lammelser hvor strekk eller trykk av nervene kan fremkalle skade, kan være et unntak. Selv hos disse pasientene kan imidlertid et aktivitetsprogram bli lagt opp slik at fysisk press unngås. Det er viktig å være oppmerksom på at selv muskler som ikke er adekvat nerveforsynt, kan bli sterkere ved hensiktsmessige øvelser. Likevel, dersom løping eller annen aktivitet medfører økende smerter i føttene, bør man redusere tiden man bruker til dette eller stoppe aktiviteten helt, eller gjøre noe annet.

Overvekt kan øke nevropatipasientens problemer. Gange, også i trapper, samt å reise seg fra en stol eller fra et toalettsete, kan bli vanskelig hos en som er overvektig, spesielt hvis overvekten er stor. Symptomene fra ømme og smertefulle føtter vil også øke ved overvekt. Man kan få hjelp av ernæringsfysiolog om en plan for å holde eller redusere vekt.

Enkelte pasienter med perifer nevropati ignorerer noen ganger klare risikofaktorer som kan affisere deres velbefinnende og til og med forringe deres livskvalitet. Det er derfor viktig å slutte å røyke. Hvis man har diabetes er det svært viktig at denne kontrolleres nøye, og høyt blodtrykk må behandles hos den faste legen. Endelig er det viktig å få nødvendig behandling for forhøyet kolesterol eller andre risikofaktorer i blod med tanke på hjerte-karsykdom.

Avslutningsvis er det viktig at den som lider av perifer nevropati eller av nedsatt perifer blodsirkulasjon er nøye med å unngå skader på føttene. Få derfor føttene undersøkt regelmessig av lege eller fotterapeut. Inspiser selv føttene hver dag. Hvis du mister noe av følelsen i føttene vil du kanskje ikke legge merke til hudforandringer dersom du ikke tar daglig sjekk. Om nødvendig, bruk et speil for å kunne inspisere huden overalt og kjenn etter med hånden om noen forandring kan merkes.

Når du undersøker føttene dine, se etter følgende:

1. Skader som for eksempel blemmer, kutt, skrammer eller skrubbsår/gnagsår.

2. Tegn på soppangrep (kløe, sprekker, flassing, ujevnheter).

3. Tegn på annen infeksjon (rødhet, røde striper, varmefølelse, hevelse, smerter, tørrhet).

I noen tilfeller kan det være stor hjelp i ortopediske hjelpemidler, som for eksempel holder foten oppe hvis den har en tendens på grunn av lammelse til å falle ned og føre til subbende gange og slik at pasienten ofte snubler i underlaget.

Det henvises ellers til artikkel i Muskelnytt nr. 2, 2007, der det også er en del illustrasjoner (Mellgren SI. Arvelige nevropatier. Muskelnytt 2007;2:12-15).

Kontaktperson:
Professor dr.med., overlege Svein Ivar Mellgren
Nevrologisk avdeling, Universitetssykehuset Nord-Norge HF
Institutt for klinisk medisin, Universitetet i Tromsø
Tlf: 77 62 70 99